都逃不过秦王的眼睛，在秦王看来，吕不韦已经成为秦国的一大威胁，一旦他东去六国为相，那秦国的很多机密将不再是秘密。秦王自始至终都在派人暗中观察吕不韦和他的门客，如今的情形让秦王更加担忧，无论是吕不韦去六国为相还是谋反，都对秦国极为不利。
此时李斯也得到了吕不韦在洛阳受到六国邀请的消息，便拜见秦王道：“吕不韦居住洛阳，与六国相邻，一旦有变我们将无法应变。”李斯是指吕不韦可能会与六国合伙谋秦。
秦王亦是万分担忧，道：“以卿之见，当如何处置？”
“不若迁至蜀地，以绝诸侯之念！”
秦王认为可行，便赐给吕不韦一封信，信中写道：“你对秦国有什么功劳？秦国把你封在河南，食邑十万户；你跟秦国有什么亲戚？竟然被称为仲父！不觉得羞耻吗？你还是跟家人一起迁到蜀地去吧！”
吕不韦接到诏书，万念俱灰，他现在才明白秦王对自己的恐惧和愤怒已经到了如此地步，甚至超过了刚被处死的嫪毐，他害怕迁到蜀地后会进一步遭到贬黜，最后像嫪毐一样被诛三族，他思索良久，决定自杀，以求保全家人。当晚他便喝下酖酒自杀而死。
由于吕不韦是自杀而死，因此无法举行国葬，他的门客便收敛了他的遗体，私自组织吊丧，并为吕不韦举行了埋葬仪式。
吕不韦自杀的消息传到咸阳，秦王总算松了一口气，但是他仍然担心吕不韦的门客会为吕不韦鸣不平，引发叛乱，因此凡是吕不韦的门客不论参加吊丧与否一律流放。如果是韩、赵、魏三国的人，一律驱逐出境；如果是秦国人，俸禄在六百石以上的削去爵位，流放到房陵；俸禄在五百石以下，没有参加吊丧的，也流放到房陵，但不剥夺爵位。
同时发布命令，“有再敢擅权之人，嫪毐、吕不韦就是他们的先例！”
处理完吕不韦的门客，秦王觉得嫪毐的威胁已经没有了，国家又是用人之际，便赦免了迁徙到蜀地的嫪毐门客，让他们都回到了京城。
吕不韦从一个商人通过运作终成天下第一强国的相国，在位十三年，可谓少有的精明之人。但是他功成名就却不知道收敛，最终善始难善终
